Shirley Henderson, İskoçya'nın Fife kentindeki Kincardine köyünde işçi sınıfı bir ailede doğan üç kız kardeşin en büyüğüydü. Gençken yerel olarak şarkı söyledi ve okul tiyatro kulüplerinde sahne aldı. İlk molası, Opportunity Knocks (1956) TV yetenek programında bir şarkıcıyı izlediğinde ve yapabileceğine karar verdiğinde geldi. Butlins Holiday Camp'ta bir yetenek yarışmasına girdi ve kazandı ve oradan yerel müzik kulübü konserlerine mezun oldu. Daha sonra Londra Guildhall Müzik ve Drama Okulu tarafından kabul edildi. İngiltere'nin Ulusal Tiyatro şirketinde sahnede oynadı ve İngiliz televizyon dizisi Hamish Macbeth'de (1995) gelecekteki Trainspotting (1996) ortak yıldızı Robert Carlyle ile birlikte rol aldı.
